Kan Rapamycin motstå aldring?

I 1964 ankom et kanadisk ekspedisjonsteam Påskeøya med mål om å samle inn et nytt sett med primitive jordprøver for å identifisere nye antimikrobielle midler. I bakteriene isolert fra en av prøvene oppdaget forskerne en forbindelse med betydelige soppdrepende, immunsuppressive og antitumoregenskaper. Forbindelsen har fått navnet rapamycin etter oppdagelsesstedet, og videre analyse viser at den delvis hemmer signaltransduksjonsveien som kreves for cellevekst og -proliferasjon ved å danne et funksjonelt akkvisisjonskompleks med peptidylprolylisomerase FKBP12.

1: Hva er rapamycin?

Rapamycin er en ny type makrolid immunsuppressivt produkt, som hovedsakelig ble brukt i de tidlige stadiene av produktet for å behandle organtransplantasjonsavstøtning. Det har god effekt, lav toksisitet og ingen nefrotoksisitet. For tiden brukes det fortsatt som et produkt for å opprettholde immunfunksjonen til transplanterte organer, spesielt nyretransplantasjon, noe som kan bremse immunavstøtningsreaksjonen som oppstår etter organtransplantasjonskirurgi. Og med utviklingen av vitenskapen har medisinske eksperter gradvis oppdaget at dette legemidlet kan brukes mot Alzheimers sykdom.

2: Hva er virkningsmekanismen til dette produktet?

Den fullstendige virkningsmekanismen til rapamycin ble ikke oppdaget før i 1994, da biokjemiske studier bekreftet at mekanismen som retter seg mot mTOR i rapamycin var det direkte målet for rapamycin FKBP12-komplekset hos pattedyr, og det ble funnet å være en homolog av gjær-TOR/DRR-genet, som tidligere hadde blitt identifisert i screening av rapamycinresistensgenet. I de mer enn 20 årene etter disse oppdagelsene har forskning fra dusinvis av laboratorier rundt om i verden vist at mTOR-proteinkinase er et viktig eukaryotisk signalnettverk som koordinerer cellevekst med miljøforhold og spiller en grunnleggende rolle i fysiologien til celler og organismer.

3: Hva er hemmeligheten bak anti-aldring?

På cellenivå er aldringsutviklingen i hovedsak den samme i dyreriket, hvor genuttrykk begynner å komme ut av kontroll med alderen, noe som fører til DNA-skade som gjør det vanskelig for celler å fungere skikkelig. Selv normale celler blir stadig mer ineffektive i å syntetisere proteiner, eliminere avfall og reparere skader, og slutter til slutt å virke og gjør det vanskeligere for kroppen å komme seg etter stress, sykdom og skade.

Forskere som studerer levetid har brukt flere tiår på å lete etter spesifikke gener og proteiner som mål for antialdringsbehandlinger. Aldringsprosessen er imidlertid faktisk svært kompleks og ledsages av et stort antall samtidige cellulære forandringer, og forskere har alltid overdrevet potensialet til antialdringsbehandlingsmål. For eksempel har proteinet sirtuiner, som kan aktiveres direkte av en forbindelse i drueskall, utløst spekulasjoner om de lovende utsiktene for antialdringsbehandling, noe som har ført til konklusjonen at det å drikke rødvin er hemmeligheten bak helse og lang levetid. Imidlertid viser reelle eksperimentelle data at dette produktet bare har en aktiverende effekt på et lite antall celler, noe som gjør det umulig å forhindre eller bremse aldringsprosessen til de fleste celler.

I løpet av de siste tiårene har data fra forskjellige laboratorier pekt på et annet mer lovende protein, som er pattedyrs målprotein rapamycin (mTOR). Dette er en del av en signalvei som er ansvarlig for å informere celler i hele kroppen om når de skal vokse og når de skal spare energi. Når vi eldes, endres mTOR-aktiviteten, noe som øker risikoen for immunproblemer og celleskade.  

Basert på flere tiår med eksperimenter, tror forskere fullt og fast at mTOR-signalveien og rapamycin fortsatt er gullstandarden for målrettede biologiske aldringsterapier. Selv om påstanden om at rapamycin fører til udødelighet ikke er troverdig, bekrefter eksperimentelle data relatert til dette produktet at det har stort potensial for å forsinke eggstokkaldring.

4: Hvordan kan dette produktet løse mysteriet med eggstokkaldring?

For omtrent halvparten av befolkningen er én ting like sikkert som død og skatter: hvis en kvinne er gammel nok, vil eggstokkene hennes slutte å legge egg, og menstruasjonssyklusen hennes vil slutte.

Ifølge analysen av livsdata knyttet til pattedyr, er det nesten svært få dyr som kan overleve overgangsalderen, fordi i tillegg til hetetokter og nattesvette, øker reduksjonen av østrogen i overgangsalderen også risikoen for mange kroniske sykdommer, inkludert Alzheimers sykdom, osteoporose og hjerneslag. Så noen har kommentert fra et evolusjonært perspektiv at dyr i overgangsalderen ikke har mye verdi når det gjelder evolusjon.  

En studie fra 2023 fant at ulike organer eldes i ulik hastighet, og de organene som akkumulerer mer aldringsrelaterte proteiner har større sannsynlighet for å forårsake problemer i fremtiden. Dette bekreftes faktisk av det faktum at eggstokkene eldes raskere enn andre vev i kroppen vår. «Selv om testiklene gradvis frigjør mindre testosteron med alderen, er nedgangen deres langsom og gradvis. Dette er langt fra den plutselige hormonelle ubalansen i overgangsalderen.»

Et produkt kalt rapamycin, som kan regulere mTOR-aktivitet, har gradvis kommet inn i forskeres eksperimentelle katalog. Forskere har funnet ut at rapamycin kan hemme aktiveringen av primordiale follikler (umodne egg i eggstokkene) hos forsøksmus, og dermed forsinke eggstokkaldring. De mTOR-hemmende egenskapene til dette legemidlet kan også forbedre symptomer på aldersrelaterte kroniske sykdommer hos mennesker.

5: Kan rapamycin virkelig forsinke aldring av eggstokkene?

Gitt rapamycins suksess i laboratoriet, lurer kanskje noen på hvorfor vi ennå ikke har produsert og markedsført rapamycinprodukter som spesifikke produkter for eggstokkaldring? Spesielt er mangelen på effektivitet hos dette produktet ekstremt lav.

En del av årsaken er mangelen på mer stabile data fra kliniske studier som kan bevise dets potensial mot aldring. Det er faktisk vanskelig å studere levetid hos mennesker fordi menneskers levetid er mye lengre og mer kompleks sammenlignet med mus eller ormer i laboratoriet. National Institutes of Health (NIH) i USA finansierer imidlertid bare forskningsprosjekter i noen få år av gangen, noe som tydeligvis er utilstrekkelig. I tillegg er rapamycin rimelig og allerede på markedet, noe som ikke kan gi mange forretningsmuligheter for farmasøytiske selskaper og risikokapitalister som ofte finansierer de siste stadiene av legemiddelutvikling.